Apolipoprotein E

Die genetische Variation in diesem Gen, die Subtypen E2, E3 und E4, sind mit verschiedenen Erkrankungen Assozieert worden. Die wichtigste Bedeutung besteht für Hyperlipämie und Alzheimer Erkrankung.

Epidemiologie

Diese Apolipoprotein E Mutationen kommen in allen Bevölkerungsgruppen mit etwas unterschiedlicher Häufigkeit vor. In Deutschland wird eine Allelhäufigkeit für den Wildtyp E3 von etwa 80% angegeben, während die beiden Mutationsallele E2 und E4 mit einer Häufigkeit von etwa 10% vorkommen.Neben den verbreiteten und hinlänglich bekannten zwei Mutationen sind inzwischen weitere seltener vorkommende, aber pathophysiologisch ebenfalls bedeutsame Mutationen in der Rezeptorbindungsregion des Apolipoproteins E gefunden worden. Diese Mutationen besitzen insbesondere eine Bedeutung im Lipidstoffwechsel, während nach einem Zusammenhang dieser Mutationen mit der Alzheimer'schen Erkrankung bislang noch nicht gesucht wurde.

Genstruktur

Das Gen besteht aus drei Exons. Das Translationsprodukt, das Preapolipoprotein E, besteht aus noch 317 Aminosäuren. Die N-terminalen 18 Aminosäuren des Signalpeptides werden während des Sekretionsvorganges abgespalten. Das reife Apolipoprotein E wird vom Exon 3 und Teilen des Exons 2 gebildet. Die klinisch relevante und deshalb molekulargenetisch untersuchte Bindungsregion befindet sich im Exon 3.

Phänotyp

Je mehr E2 Allele vorhanden sind, desto stärker ist die triglyceridreiche Hyperlipämie ausgeprägt. Im Falle des E2/E2-Genotyps kann es sogar zur sehr seltenen Prä-beta-Hyperlipoproteinämie (Typ III nach Fredrickson) kommen. Diese Hyperlipoproteinämie ist durch das Auftreten der pathologischen Lipoproteine IDL und Chyliomikronen-Remnants charakterisiert.Bei Diabetikern wurde ein Zusammenhang zwischen Albuminurie und E2 Allel gefunden.Da die Ablagerungen im Zentralnervensystem bei Alzheimer'scher Erkrankung eine immunologische Ähnlichkeit mit dem Apolipoprotein E aufwiesen, kam man schon frühzeitig auf die Idee, diese Erkrankung mit dem Apolipoprotein E Genotyp zu assoziieren. Und es fand sich eine enge Beziehung zum Apolipoprotein E Genotyp E4. Je mehr Allele dieses Typs nachweisbar sind desto höher wird die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Alzheimer'schen Erkrankung.

Pathologie

Das Apolipoprotein E ist Bestandteil der besonders triglyceridreichen Lipoproteine (Chylomikronen und VLDL). Das Apolipoprotein E ist der Ligand des Rezeptors für diese Lipoproteine an den Hepatozyten. Folglich führen genetische Veränderungen am Apolipoprotein E, die eine geringere Affinität zum Rezeptor zur Folge haben, zu einer Anreicherung dieser triglyceridreichen Lipoproteine im Plasma. Dies ist beim Apolipoprotein E Typ 2 der Fall.

Interpretation

Der enge Zusammenhang von Fettstoffwechselstörungen und dem E2 Genotyp ist in vielen epidemiologisch Studien belegt und läßt sich auch anhand der bekannten pathophysiologischen Daten gut nachvollziehen, dennoch bestehen große individuelle Unterschiede, die vor allem durch modifizierende Umweltfaktoren bedingt sind. Ein E2 Allelnachweis könnte somit zum Beispiel den Auschlag für eine gezielte Diätberatung geben.Obwohl der molekulare Mechanismus der Entstehung der Alzheimer'schen Erkrankung bei dem E4 Allel nicht so schlüssig erklärt werden kann, sprechen doch die epidemiologischen Daten für eine gewisse diagnostische Relevanz. Dies vor dem Hintergrund der Schwierigkeiten bei der Frühdiagnostik.

Gentests:

Klinisch	Untersuchungsmethoden	Familienuntersuchung
	Bearbeitungszeit	5 Tage
	Probentyp	genomische DNS

Klinisch	Untersuchungsmethoden	Hochdurchsatz-Sequenzierung
	Bearbeitungszeit	25 Tage
	Probentyp	genomische DNS

Klinisch	Untersuchungsmethoden	Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
	Bearbeitungszeit	5 Tage
	Probentyp	genomische DNS

Klinisch	Untersuchungsmethoden	Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
	Bearbeitungszeit	20 Tage
	Probentyp	genomische DNS

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Referenzen: